诺华乳腺癌新药上市，瞄准绝经前女性市场

在全球发病率第一的乳腺癌的治疗上，内分泌治疗的不良反应比化疗少，疗效持久，从最早的三苯氧胺到氟维司群，再到CDK4/6（细胞周期蛋白依赖性激酶）抑制剂，治疗效果不断增加。

而自2023年起，国内CDK4/6抑制剂的竞争格局将发生较大变化。

近日，诺华的琥珀酸瑞波西利片正式在中国上市。一个月前，该药于1月19日获国家药监局（NMPA）批准，与芳香化酶抑制剂联合用药，作为激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2(HER2）阴性（HR+/HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌绝经前或围绝经期女性患者的初始内分泌治疗，使用内分泌疗法治疗时应联用黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂。

瑞波西利（Ribociclib）即为一款CDK4/6抑制剂，最早于2017年3月和8月分别在美国食药监局（FDA）和欧盟委员会（EC）获批。该药此前已进行了3项Ⅲ期临床研究（MONALEESA-2、MONALEESA-3、MONALEESA-7）。值得注意的是，相较同类产品，瑞波西利是唯一一个在前述3个Ⅲ期研究中均取得显著OS（总生存期）获益的产品。

在国内获批前，瑞波西利完成了一项多中心Ⅱ期桥接研究。该研究中，156例初始治疗的绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者被纳入绝经前队列，随机（1:1）接受瑞波西利或安慰剂＋NSAI＋OFS（戈舍瑞林）治疗。

结果显示，该研究达到主要终点。瑞波西利组的PFS（无进展生存期）相较于安慰剂组延长了12.9个月（27.6vs14.7个月），疾病进展或死亡风险降低32.8%（HR 0.672，95%CI：0.448～1.009）。在次要终点方面，瑞波西利组的ORR（客观缓解率）相较于安慰剂组提高了15.1%（53.6%vs38.5%），OS（总生存期）尚未成熟。此外，该桥接研究中，瑞波西利的总体安全性与已知的安全性特征大致相似，没有发生新的不良事件。

随着瑞波西利获批上市，国内CDK4/6抑制剂领域也形成了3款进口药品+1款国产药的格局。除诺华的瑞波西利以外，辉瑞的哌柏西利胶囊、礼来的阿贝西利片分别于2018年7月、2020年12月在国内获批。此外，2021年12月，恒瑞医药的羟乙磺酸达尔西利片也作为1类新药获批。

不过，在局部晚期或转移性乳腺癌的初始内分泌治疗上，瑞波西利是唯一一款获批用于绝经前乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂。哌柏西利和阿贝西利均适用于绝经后女性患者。此外，瑞波西利在海外的首个适应证同样针对绝经后女性。

对于将国内的第一个适应症瞄准绝经前女性的原因，诺华全球药品开发中国负责人高蓉表示，这是因为中国女性乳腺癌患者中，绝经前患者的占比比国外更高，且女性患者的患病年龄也越来越提前。

数据显示，中国乳腺癌发病情况呈现两个“小高峰”，一个是在45-55岁，另一个是在65-75岁。此外，前述多中心Ⅱ期桥接研究也同时展开了绝经后患者队列研究。高蓉表示，瑞波西利未来会在国内拓展针对绝经后患者的适应证，再接下来则将针对早期乳腺癌治疗，特别是辅助治疗。

在辅助治疗早期乳腺癌上，2020年，辉瑞的哌柏西利曾接连宣布两个Ⅲ期临床研究失败。礼来的阿贝西利则分别于2021年10月、2022年3月获FDA、NMPA批准早期乳腺癌适应证。目前，瑞波西利也在进行一项III期试验（NATALEE研究，NCT03701334）。临床试验登记网站ClinicalTrials显示，预计该试验主要完成时间为2026 年5月。

而当下，瑞波西利在国内面临着激烈竞争。一方面，阿贝西利率先于2021年12月进入国家医保，哌柏西利、达尔西利也在今年年初通过医保谈判。另一方面，哌柏西利在国内的专利将于今年到期。丁香园insight数据库显示，齐鲁制药、瀚森制药、青峰医药、科伦药业、奥赛康、正大制药均有哌柏西利仿制药获批。

面对该领域的众多玩家，在瑞波西利的商业化竞争和用药可及性上，诺华创新药物中国总裁张颖表示，相较于欧美等国家CDK4/6抑制剂在晚期病人中的使用率达到六七成，国内还有很大的渗透空间。

而在全球范围内，哌柏西利最早上市后，在瑞波西利和阿贝西利的挤压下，增速和市场份额都明显下滑。丁香园insight数据库显示，哌柏西利2022年全球销售额首次下滑，由2021年额54.37亿美元降至51.20亿美元。从数据上看，前者更多受到阿贝西利的冲击，后者2022年全球销售额为24.83亿美元，同比增长83.98%。而瑞波西利全球销售额为12.31亿美元，增速为31.38%。

或为撼动哌柏西利的“老大”地位，2021年9月，诺华宣布与SOLTI创新癌症研究中心合作展开一项名为HARMONIA的国际多中心、随机、开放、III期研究。诺华官网称，该研究是首个在RNA水平检测招募特定肿瘤分子亚型患者的前瞻性 III期试验，也是首个直接比较瑞波西利与哌柏西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗中的头对头研究。该研究于的主要终点为PFS（无进展生存期），预计2022年第一季度开始进行患者登记。ClinicalTrials显示，该试验预计主要完成时间为2026年3月。